12月6日，國際學術期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer（國際免疫治療協會官方期刊）在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所王躍祥研究組題為“Tumor cell-intrinsic SETD2 inactivation sensitizes cancer cells to immune checkpoint blockade through the NR2F1-STAT1 pathway”的合作研究長文。該研究證明了腫瘤細胞內源性SETD2失活是免疫檢查點阻斷治療響應的生物標志物，并揭示了SETD2-NR2F1-STAT1信號軸重塑腫瘤免疫微環境、介導免疫檢查點阻斷治療療效的分子機制。

以免疫檢查點阻斷劑為代表的免疫治療已成為晚期癌癥（如黑色素瘤、腎癌、胃癌、腸癌和肺癌等）的重要治療手段, 臨床實踐證明只有約20%的患者有效。以往的研究已發現了一些免疫檢查點阻斷治療的生物標志物，如腫瘤突變負荷、PD-L1表達水平、瘤內免疫浸潤等。臨床實踐發現具有這些分子特征的患者中，免疫檢查點阻斷劑的療效參差不齊。由于免疫檢查點阻斷劑費用昂貴，具有潛在的不良反應，所以急需尋找預測免疫檢查點阻斷治療療效的生物標志物。SETD2是催化組蛋白H3K36me3修飾的甲基轉移酶，約5%的人類腫瘤中（如胃腸間質瘤、胰腺癌、肺癌、腎癌和前列腺癌等）存在SETD2失活突變。但目前尚未開發出特異性靶向SETD2缺陷并顯示出治療前景的藥物。

中國科學院上海營養與健康研究所已畢業博士鄭旭芬，在讀博士生羅宇翔和熊陽杰在王躍祥研究員的指導下，系統分析了1662例經過免疫檢查點阻斷治療的晚期癌癥患者的臨床用藥和分子組學數據，發現免疫檢查點阻斷治療對具有SETD2突變的患者效果更好。利用多個回顧性的臨床研究數據，驗證了SETD2突變的癌癥患者（如腎癌、黑色素瘤和肺癌等）免疫治療后具有更佳的臨床預后。利用免疫功能正常/缺陷的小鼠腫瘤模型和單細胞測序，證明了腫瘤細胞Setd2敲除重塑腫瘤免疫微環境并增強免疫治療療效。分子機制上，通過整合ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq，揭示了SETD2失活通過降低NR2F1基因上H3K36me3修飾和其啟動子鄰近區域的染色質開放性從而減少NR2F1的轉錄，促進STAT1的表達，進而促進CD8⁺?T細胞的浸潤以及PD-L1的表達，提出SETD2-NR2F1-STAT1信號軸介導免疫治療療效的分子機制。該論文不僅揭示了腫瘤中SETD2-NR2F1-STAT1信號軸調控免疫檢查點阻斷治療療效，也為SETD2失活的惡性腫瘤（包括胰腺癌、黑色素瘤、腎癌和胃腸間質瘤等）提供了免疫檢查點阻斷療法的治療策略。

中國科學院上海營養與健康研究所鄭旭芬、羅宇翔、熊陽杰為該論文的共同第一作者，中國科學院上海營養與健康研究所王躍祥研究員和海軍軍醫大學附屬長海醫院泌尿外科主任王林輝教授為共同通訊作者。該工作還受到海軍軍醫大學附屬長海醫院甘欣欣、上海營養與健康研究所所級公共技術中心實驗動物技術平臺王愷和翁忠輝的支持和幫助。此項成果得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃專項、上海市科委重點項目、中國科學院等項目的資助，也得到了中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術中心的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1136/jitc-2023-007678

????圖注:?SETD2失活重塑腫瘤免疫微環境、增強腫瘤細胞對免疫檢查點阻斷治療的敏感性。
（左）：SETD2正常發揮作用，染色質開放性強，NR2F1表達水平高，抑制STAT1轉錄激活。（右）：SETD2失活時染色質開放性差，NR2F1表達水平低，STAT1轉錄增強。重塑腫瘤免疫微環境，增強腫瘤細胞對免疫檢查點阻斷治療的敏感性。